肺癌是我国最大的恶性肿瘤，其中80%为非小细胞肺癌。由于我国肺癌患者EGFR基因突变的概率较高，我国肺癌患者从EGFR靶向药物中获益。从第一代EGFR靶向药物giferinib，erlotinib；第二代靶向药物afatinib，dactinib；第三代靶向药物ovitinib。这些靶向药物继续有益于具有EGFR基因突变的肺癌患者。

EGFR靶向治疗中的耐药是无法避免的，尤其是第三代耐药(AZD 9291)非常困难，第四代靶向药物已成为大多数肺癌患者关注的焦点。今天，我们报告了ESMO会议发布的两种第四代靶向药物的数据。

一、U3-1402数据更新，70%的疾病控制率成为有希望的药物

早在2019年，在美国临床肿瘤学会(ASCO 2019)，代号为U3-1402的新药诞生了，公布的初步数据显示，它能够全面对抗各种类型的EGFR-TKI耐药，甚至Ovitinib耐药也有望解决(链接：ASCO表示，新的药物控制率为100%，奥西替尼耐药患者得到挽救！)在2019年世界肺癌大会(WCLC)上，公布了该药物的最新数据，控制率高达100%(链接：拯救生命的药物U3-1402，其控制率在奥西替尼耐药后达到100%，取得了新的进展！)。今年的ESMO会议再次报告了最新的U3-1402数据。

U3-1402是日本第一共产主义制药公司开发的一种HER 3抗体偶联药物。其主要治疗机制是通过U3-1402与HER 3蛋白结合，然后将治疗药物送入肿瘤细胞杀死肿瘤细胞。

该组织公布了U3-1402 II期研究的最新数据。这组患者是携带EGFR基因突变的非小细胞肺癌患者，以前使用过靶向药物和化疗后耐药，平均有4种治疗，90%的患者使用过化疗，平均两种EGFR靶向药物，其中86%曾使用过奥西替尼。近一半的患者有脑转移。

治疗组57名患者接受了每公斤体重5.6毫克的治疗，截至数据汇总结束时，28名患者继续接受治疗。治疗时间中位数为3.5个月，中位随访时间为5.4个月。3级以上最常见的不良反应是血小板计数和中性粒细胞计数下降。

如上文所示，1例病灶完全消失，13例下降30%以上，部分缓解。总有效率为25%，疾病控制率为70%。这是非常有价值的病人耐药后，平均4线以上的治疗。"除功效卓越外，安全性也可控制。由于HER 3蛋白在某些肿瘤细胞中过度表达，它可以与EGFR形成二聚体并参与肿瘤的发展。因此，U3-1402可以解决多种耐药机制，包括EGFR基因C797S突变、MET基因扩增、HER 2蛋白突变、BRAF基因和PIK3CA基因突变引起的耐药，最重要的是没有必要关心基因突变引起的耐药性，U3-1402可能起一定作用。如果这种药物被成功地批准出售，对于大多数EGFR突变患者来说，它将是一种很有希望的药物。"通过缓冲的药物，病人很可能重复使用以前的耐药治疗，这有望达到更长的生存时间。

第二，第一次出现高耸，布鲁-945值得期待

肺癌合并EGFR突变的患者常会出现"三重突变"，即EGFR敏感突变/T790M≥C797S，如果T790M和C797S位于同一染色体上，这是一种顺势耐药突变，目前的治疗是有限的。在ESMO年会上报道了一种名为"Blu-945"的四代药物密码。

体外细胞学实验显示了明亮眼睛的抑制作用。

上图显示不同化合物对携带不同突变的EGFR基因的抑制活性。IC 50值越小，抑制效果越好。我们可以看到，对于携带EGFR基因的细胞，Blu-945的IC 50值为544.4，远大于Trocay、Iressa和Teresha的IC 50值，这可能意味着Blu-945的不良反应概率很低或很轻。然而，对于携带L858R/T790M突变的癌细胞，Blu-945的IC 50值为1.2，低于其他三种靶向药物，甚至低于为T790M研制的第三代靶向药物IC 504.7。

让我们看一看关键的部分，如果是三重突变，那就是上面图片右端的猩红色部分。不管EGFR基因的敏感突变是什么，只要它是癌细胞的三重突变。Blu-945的IC 50值只有2.9和4.4，而其他三种靶向药物的IC 50值超过4000。这是差异的数千倍，因此，目前无法针对对三重突变具有耐药性的药物。

在这次会议上，研究人员报告了Blu-945在治疗携带三重突变的小鼠方面的应用。它证实了Blu-945的治疗效果和良好的安全性。人们相信，这种药物不久将在人类身上进行测试。这也是大多数肺癌患者所期望的。

在欧洲肿瘤学年会上，我们惊讶地发现EGFR靶向治疗的曙光。更罕见的是，Blu-945和U3-1402在抗肿瘤机制上完全不同，这也意味着许多患者可能会受益于两种药物，而另一种则可能在一种耐药后使用。因此，希望它们能尽快被批准出售，而许多耐药患者正在等待。